A comunicação celular é fundamental para a
sobrevivência das células. A transdução do sinal permite a uma célula responder
a um estímulo ambiental ou proveniente de outras células. Quando um ligando se
liga ao seu receptor específico, desencadeia uma cascata de activação de
proteínas intracelulares levando à modificação do comportamento da célula. Os
receptores estão maioritariamente localizados na superfície celular, mas podem
também ser intracelulares. A integração da informação pelas células depende não
só dos receptores que reconhecem o sinal, mas também de proteínas de
sinalização intracelular que o distribuem dentro da célula, levando a uma
resposta. O sinal traduz-se por um controlo do crescimento, proliferação, morte
celular, diferenciação e outras funções celulares que permitem a regulação de
genes. [1]
No caso dos receptores intracelulares, os
ligandos têm que entrar na célula para os activar, sendo estas moléculas
pequenas e hidrofóbicas para poderem difundir-se através da membrana celular.
Tomamos como exemplo os receptores de hormonas esteróides, da vitamina D ou das
hormonas da tiróide. [1]
Receptor do ácido retinóico
O ácido retinóico é a forma activada da vitamina
A, não peptídica e lipofílica. É o produto da oxidação pelas enzimas ADH e RDH
(Figura 1). Esta molécula actua ligando-se ao receptor de ácido retinóico
(RAR), que se encontra ligado ao DNA, formando um heterodímero (complexo
proteico com duas subunidades diferentes) com o receptor de retinóide X (RXR)
em regiões denominadas elementos de resposta ao ácido retinóico. Existem três
tipos de RAR e 3 tipos de RXR: RAR-α, β e gama e RXR-α, β e γ[8,9].
Figura 1 – Conversão da
vitamina A (retinol) em ácido retinóico[10]
Os RAR/RXRs ligam-se ao DNA, mesmo na ausência
do ligando, recrutando o complexo co-repressor, mantendo a repressão da
expressão do gene.
A ligação
ao ácido retinóico altera a conformação do RAR, libertando os complexos
co-repressores, induzindo a remodelação da cromatina, descompactando-a e
facilitando o complexo de pré-iniciação da transcrição. Os genes afectados são
Rarb, Crbp1/2 (Rbp1/2), Crabp1/2 e Cyp26a1 e vários genes da família Hox:
Hoxa1, Hoxb1, Hoxb4 e Hoxd4 [9] (Figura 6), que são genes do
desenvolvimento conservados, os quais codificam factores de transcrição que
controlam o desenvolvimento do plano corporal do embrião ao longo do eixo
antero-posterior (disposição e formação de estruturas como pernas e braços) [11].
Mutações nestes genes podem ter consequências em larga escala para o
desenvolvimento do organismo. A presença do ácido retinóico aumenta a expressão
(mRNA) destes genes durante o desenvolvimento [12], influenciando
assim a formação dos planos corporais nos embriões.
Figura 2 – Regulação da
expressão dos genes Hox pelo ácido retinóico[10]
As proteínas celulares de ligação ao ácido
retinóico (CRABP-I e -II) ligam-se a este no interior da célula (Figura 3).
Estas proteínas solubilizam e protegem o ácido retinóico no citoplasma aquoso,
embora o CRABP-II favoreça a importação para o núcleo do mesmo até á sua
ligação ao RAR. [9]
Figura 3 – Modelo 3-D da
proteína de ligação ao ácido retinoico baseado na CRABP-I[13]
Referências:
1. Hang
Korng Ea, Frédéric Lioté, LES COMMUNICATIONS INTRACELLULAIRES PAR LES VOIES DE
SIGNALISATION, capítulo 7, l’ immunopathologie pour le praticien, PARIS: CRI;
2007. [Citado a 21 de Maio de 2013]. Disponível em
http://www.cri-net.com/formation/fichesImmuno/
8. Marc Le Vee, Elodie Jouan, Bruno Stieger, Olivier Fardel.
Differential regulation of drug transporter expression by all-trans retinoic
acid in hepatoma HepaRG cells and human hepatocytes. European Journal of
Pharmaceutical Sciences. Março 2013;48(4-5):767-774. DOI http://dx.doi.org/10.1016/j.ejps.2013.01.005
9. Murriel Rhinn, Pascal Dollé. Retinoic acid signalling
during development. Devolpment. Março 2012;139(5), 843-858 doi: 10.1242/dev.065938
10. Ferdinand Marlétaz, Linda.Z.Holland,et al.Retinoic acid signaling and the
evolution of chordates.International Journal of Biological Sciences. 2006;2(2):38-47. DOI 10.7150/ijbs.2.38
13. Mansfield SG, Cammer S,
Alexender SC, Muehleisen DP, Gray RS, Tropsha A, Bollenbacher WE. Molecular
cloning and characterization of an invertebrate cellular retinoic acid binding
protein.
Proceedings of the National Academy of Sciences of The United States of
America. Junho de 1998;95(12): 6825–6830.
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